1.0時(shí)代的產(chǎn)品仍然在3.0的時(shí)代上市售賣，是真硬核還是割韭菜？

　　「文章內(nèi)容僅用于醫(yī)學(xué)信息學(xué)術(shù)探討，僅供醫(yī)療專業(yè)人士閱讀、參考，不構(gòu)成具體醫(yī)療建議及產(chǎn)品推薦」

　　醫(yī)美再生材料PLA從1.0到 3.0時(shí)代的歷史沿革

　　第一部分：顯微鏡下的PLA世界

　　首先，直接給出第一個(gè)結(jié)論，與大家想象的不同，同樣也是因?yàn)槊�名�?guī)則的原因，高分子材料因?yàn)槠浞肿拥脑O(shè)計(jì)可以有無(wú)數(shù)種可能的構(gòu)造，不同的構(gòu)造呈現(xiàn)出的材料性能也不相同；從物理的角度而言，其結(jié)晶體硬度、粘彈性等物理性能有非常大的研究空間；在生物角度上，也需要研究高分子材料的抗菌性及其與生物體之間的相容性等因素。因此，雖然擁有同樣的高分子命名，但是在同一個(gè)名稱下的材料，其臨床表現(xiàn)或者安全性上卻有著天壤之別；主要關(guān)乎于原材料和終端制品2個(gè)方面的科研水平以及工藝水平；即在原料品控（高分子化學(xué)）和制備工藝（高分子物理）兩個(gè)方面都要做到領(lǐng)先，而這，并不容易！

　　聚乳酸作為一種高分子材料的代表，在我們生活中比較常見(jiàn)，它包含了，比如常用的環(huán)�？山到馕�管、杯子等，使用的是民用級(jí)原料；也包括強(qiáng)度很高的可降解人體植入材料骨釘、骨板等，使用的是醫(yī)用級(jí)原料。而注射用PLA需要的則是醫(yī)用級(jí)別原料。

　　聚乳酸PLA，作為醫(yī)美行業(yè)面部填充劑歷經(jīng)了3個(gè)時(shí)代大約20多年的發(fā)展，大體可分為1.0、2.0、3.0三個(gè)不同的時(shí)代；即1.0 結(jié)晶片狀；2.0 普遍表面粗糙的多孔微球或?qū)嵭奈⑶颍?3.0 粒徑均勻表面光滑的實(shí)心微球。

　　圖示：

　　第二部分：質(zhì)量欠佳的面粉很難烤出好面包

　　1.0時(shí)代的代表作－片狀結(jié)晶型PLA

　　1.0時(shí)代的代表作當(dāng)然是大家熟知的德美顏Derma Veil（未在中國(guó)地區(qū)上市）以及高德美旗下的Sculptra（港臺(tái)市場(chǎng)命名：舒顏萃/塑然雅；大陸地區(qū)即將上市品牌名為：塑妍萃）

　　以Sculptra為例，獲批20年（2004年獲FDA批準(zhǔn)用于“治療艾滋病人的面部組織萎縮”），但是在這漫長(zhǎng)的時(shí)間線上，始終無(wú)法回避2個(gè)問(wèn)題：

　　無(wú)法徹底擺脫難溶解的困境，容易產(chǎn)生結(jié)節(jié)；

　　Sculptra包括整個(gè)再生品類，在海外醫(yī)美市場(chǎng)一直沒(méi)有占據(jù)比較大的份額

　　回答這兩個(gè)問(wèn)題之前，我們可以追根溯源一下1.0時(shí)代的原料，也就是在做成“面包”前，“面包粉”是從哪里來(lái)的？

　　Sculptra的原料供應(yīng)商為柯碧恩-普拉克（Corbion Purac） ；而眾所周知，原料商不對(duì)終端制品及醫(yī)生的臨床應(yīng)用負(fù)責(zé)，這就帶來(lái)兩個(gè)問(wèn)題：

　　一是原料受制于普拉克，一旦TA希望調(diào)整自己產(chǎn)品的品質(zhì)或者理化性質(zhì)，受限于原料，則很多方面無(wú)望實(shí)現(xiàn)；

　　二是普拉克僅有三種型號(hào)的PLLA原料供應(yīng)，這就限制了聚左旋乳酸原料的可選擇余地。

　　受限于普拉克原料技術(shù)水平，高德美Sculptra也的確做不到根據(jù)臨床的需要控制產(chǎn)品的理化特性。

　　所以從“根”上，原料本身的品質(zhì)的客觀原因限制了Sculptra在材料形態(tài)上的發(fā)揮，很難精益求精，也從側(cè)面說(shuō)明了，為什么高德美歷經(jīng)25年，Sculptra的形態(tài)卻“始終如一”。

　　由于大家的“面包粉”都出自一家供應(yīng)商，所以造成了在這20多年間，歐美醫(yī)生不得不“妥協(xié)”，使用Sculptra或者跟Sculptra類似的片狀結(jié)晶類型的PLLA注射材料的局面，難溶解且結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)高，說(shuō)到底，的確沒(méi)有新材料和好材料用。

　　讓我們從商業(yè)數(shù)據(jù)的維度，看一下再生類注射材料在歐美市場(chǎng)的表現(xiàn)，并分析其真正原因。

　　BCG Report： 歐美國(guó)家醫(yī)美市場(chǎng)仍然是以玻尿酸為主導(dǎo)地位，再生材料連年勢(shì)弱。

　　以上為BCG（美國(guó)波士頓咨詢）2024年下旬發(fā)布的一份醫(yī)美行業(yè)市場(chǎng)報(bào)告。

　　如圖示：在美國(guó)市場(chǎng)，直到2023年，傳統(tǒng)玻尿酸填充劑始終占據(jù)注射材料主導(dǎo)地位，這個(gè)局面預(yù)估4年后，才會(huì)有比較明顯的改變；而以歐洲醫(yī)美市場(chǎng)代表國(guó)家英國(guó)為例，2023年，傳統(tǒng)玻尿酸仍然占據(jù)七成多市場(chǎng)份額，同樣這個(gè)主導(dǎo)地位大概會(huì)在28年才會(huì)被撼動(dòng)。而中國(guó)醫(yī)美市場(chǎng)的注射材料格局卻大相徑庭，2021年作為再生元年，相繼上市了艾維嵐童顏針、伊妍仕少女針以及濡白天使，由于工藝精進(jìn)帶來(lái)的材料形態(tài)的進(jìn)步，讓中國(guó)醫(yī)美市場(chǎng)在2.0、3.0時(shí)代的新型再生材料引領(lǐng)下，煥發(fā)出新的生機(jī)。

　　如上，另一份24年發(fā)表的全球醫(yī)美市場(chǎng)的數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，整個(gè)歐洲填充劑市場(chǎng)，即便放開(kāi)了做預(yù)估，到2030年，雖然玻尿酸漲勢(shì)緩慢，但仍然占據(jù)七成市場(chǎng)份額。

　　因此，大趨勢(shì)和現(xiàn)狀表明：當(dāng)今的歐美醫(yī)美市場(chǎng)，正是因?yàn)橐許culptra為主導(dǎo)的再生材料的安全性問(wèn)題，產(chǎn)品力的弱勢(shì)，阻礙了海外市場(chǎng)再生材料品類的整體商業(yè)表現(xiàn)，無(wú)法達(dá)到中國(guó)市場(chǎng)因?yàn)楫a(chǎn)品優(yōu)勢(shì)引領(lǐng)再生市場(chǎng)快速發(fā)展的局面，醫(yī)生們不得不選擇傳統(tǒng)玻尿酸為主流的注射材料，傳統(tǒng)玻尿酸仍是主導(dǎo)市場(chǎng)的第一大品類。

　　2.0時(shí)代的代表作－微球型PLA

　　時(shí)代在進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)，材料的形態(tài)決定了材料的臨床表現(xiàn)。歐美市場(chǎng)的結(jié)晶片狀PLA被各種詬病，于是在亞太地區(qū)，一些上游材料供應(yīng)商在1.0的基礎(chǔ)上進(jìn)行了精進(jìn)，進(jìn)而使PLA從片狀結(jié)晶體進(jìn)化成了球體。其中的2.0時(shí)代的代表作就是PDLLA微球（同時(shí)也包括了一些原料品控以及制備工藝還未精進(jìn)到位的PLLA微球類產(chǎn)品），2.0時(shí)代的PDLLA微球顯微鏡下呈現(xiàn)的是一種表面粗糙的多孔微球。

　　2.0時(shí)代好在哪里？

　　首先，相關(guān)文獻(xiàn)表明：2.0時(shí)代的球體的確讓醫(yī)生的復(fù)溶變得更加簡(jiǎn)便，也意味著結(jié)節(jié)產(chǎn)生的概率比以Sculptra為代表的1.0時(shí)代產(chǎn)品要更低。

　　但，2.0時(shí)代的缺陷在哪里？可以從兩個(gè)維度說(shuō)：

　　材料成分

　　為什么不直接做成一個(gè)PLLA聚左旋乳酸的微球，而是引入了PDLA右旋乳酸這個(gè)不怎么好的物質(zhì)，演變成為PDLLA聚雙旋乳酸微球？眾所周知，人體內(nèi)沒(méi)有代謝聚右旋乳酸的酶，聚右旋乳酸（PDLA）降解的D-乳酸會(huì)累積導(dǎo)致酸中毒，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。因此，嬰兒及幼兒食品中禁用右旋乳酸，成人每天攝入D-乳酸量限制在100mg/kg體重以下。

　　而對(duì)于醫(yī)美行業(yè)而言，客戶群體本身就是健康人群，醫(yī)美上游材料的供應(yīng)商就應(yīng)該遵循“非救濟(jì)原則”去開(kāi)發(fā)極致安全的、在醫(yī)生規(guī)范操作前提下、決不損害求美者本身健康的產(chǎn)品。

　　不做成純的，有一個(gè)可能性，生產(chǎn)工藝上的旋光純度無(wú)法控制，也就是說(shuō)由于生產(chǎn)工藝的限制2.0時(shí)代沒(méi)有辦法做成純左旋的微球，另外一個(gè)可能，PDLLA多孔的球體本身硬度就有問(wèn)題，由于要解決球體本身結(jié)構(gòu)的脆弱性，從而不得不在PLLA的基礎(chǔ)上加入PDLA加持其本身的硬度。

　　材料形態(tài)

　　其次，由于其結(jié)構(gòu)形態(tài)是表面粗糙的多孔微球，導(dǎo)致了其降解過(guò)程可能無(wú)法控制，會(huì)造成2種不想看到的情況發(fā)生：

　　在降解的過(guò)程中，球體受到外力沖擊，突然崩塌，崩塌后可能再次形成類似1.0時(shí)代的片狀結(jié)晶，導(dǎo)致結(jié)節(jié)等不良反應(yīng)。

　　由于是“表面粗糙的”多孔微球，摩擦后產(chǎn)生靜電，極易團(tuán)聚，團(tuán)聚后依然會(huì)被巨噬細(xì)胞進(jìn)一步包裹，形成炎性組織，或者造成結(jié)節(jié)。

　　以上只是從材料形態(tài)上做出的推斷，那PLLA、PDLA、PDLLA這三者從“炎性”這個(gè)角度，究竟有何區(qū)別？

　　讓我們從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中一窺究竟。

　　在以下研究中，學(xué)者制備了三種微球（MSs），分別由PDLA、PLLA、PDLLA組成，粒度分別為5μm、10μm和20μm，以顯示其作為真皮填充材料的不同生物功能。經(jīng)豚鼠皮下注射后發(fā)現(xiàn)，PLLA-MS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)最輕微，其誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子IL-1β水平分別僅為PDLA或PDLLA-MS誘導(dǎo)水平的0.3或0.7倍。更重要的是，PLLA-MS刺激膠原再生效果更為顯著，分別是PDLA-MS或PDLLA-MS刺激的膠原再生的1.4倍或1.1倍。PLA-MS的大小不影響炎癥和膠原再生的水平。因此，無(wú)論從形態(tài)的推斷，還是文獻(xiàn)中動(dòng)物組織切片9，PDLLA很難擺脫炎性再生的困境。

　　結(jié)果證實(shí)了，如果解決了Sculptra 為代表的1.0 PLLA材料由于形態(tài)問(wèn)題而造成的結(jié)節(jié)以及其他不良反應(yīng)，那純PLLA微球類產(chǎn)品作為膠原刺激劑將會(huì)展現(xiàn)極佳的優(yōu)越性和安全性。

　　3.0時(shí)代的代表作－純PLLA光滑實(shí)心微球

　　專業(yè)人士表示，醫(yī)用聚乳酸原料的制備和量產(chǎn)具有很高的工藝壁壘。以左旋聚乳酸的制備為例，該材料對(duì)水分非常敏感，性能不穩(wěn)定、易分解，很難高純度高產(chǎn)率量產(chǎn)。所以在醫(yī)用聚乳酸原料的選擇上，重點(diǎn)需要關(guān)注純度、單體（乳酸）殘留量、溶劑殘留量等參數(shù)，要高標(biāo)準(zhǔn)滿足這些指標(biāo)并不容易。所以，要得到一款完美的PLA產(chǎn)品并非易事。

　　那么，3.0時(shí)代的純PLLA微球長(zhǎng)什么樣子呢？

　　從形態(tài)上就是表面光滑的實(shí)心微球，不但不需要像1.0、2.0時(shí)代傳統(tǒng)PLLA那樣需要長(zhǎng)時(shí)間的復(fù)溶從而導(dǎo)致增加感染等風(fēng)險(xiǎn)（復(fù)溶時(shí)間長(zhǎng)也意味著產(chǎn)品溶解性差，施打后更容易產(chǎn)生結(jié)節(jié)），也能避免“討厭的泡沫”的形成，這些“討厭的泡沫”里面可能會(huì)有一些微粒的團(tuán)聚，不但可能會(huì)堵塞針頭，更有增加結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　說(shuō)明：以上復(fù)溶照片均按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)建議濃度進(jìn)行復(fù)溶。

　　1.0時(shí)代產(chǎn)品復(fù)溶后有非常明顯的絮狀物質(zhì)殘留在瓶壁上，2.0時(shí)代產(chǎn)品復(fù)溶后球體難溶解，復(fù)溶后液體非常粘稠，3.0時(shí)代產(chǎn)品復(fù)溶后瓶壁干凈，復(fù)溶后注射液體呈現(xiàn)分散度好，無(wú)沉淀的狀態(tài)。

　　3.0時(shí)代，工藝中很重要的一部分，就是控制微球降解的速度。3.0時(shí)代的微球制備工藝，控制了微球2年（106周）內(nèi)勻速降解完。也就是說(shuō)，在這2年內(nèi)，微球的降解速率保持勻速均一，那么這就意味著臨床效果的穩(wěn)定：不會(huì)出現(xiàn)有的人效果特別長(zhǎng)，有的人效果特別短。這有點(diǎn)兒像“緩釋“的效果，就是持續(xù)釋放乳酸，發(fā)揮穩(wěn)定的再生作用，實(shí)現(xiàn)自體穩(wěn)定的膠原生長(zhǎng)和較低的炎性反應(yīng)，達(dá)到漸進(jìn)、自然的效果。

　　這里科普一下：正圓形光滑球體組織相容性好（圖 1），引起的免疫反應(yīng)較低。光滑的球體不易發(fā)生團(tuán)聚。

　　此外，正是由于3.0時(shí)代的PLLA實(shí)心球體的形態(tài)優(yōu)越，醫(yī)生在臨床上完善了其復(fù)溶和注射的方法，提升了求美者注射的舒適感，促進(jìn)了組織功能的恢復(fù)，跟1.0 PLLA在安全性及效果上都有明顯的差異，改變了聚乳酸既往市場(chǎng)表現(xiàn)平平，在中國(guó)真正掀起了再生時(shí)代新浪潮，也因此受到了醫(yī)生和求美者的認(rèn)可。

　　總結(jié)：

　　PLA作為一款目前全球風(fēng)靡的再生材料，從1.0、2.0到3.0，我們看到了制備工藝的精進(jìn)所帶來(lái)的材料進(jìn)步，安全性的提高。我們也發(fā)現(xiàn)，只有同時(shí)在原料和終端產(chǎn)品端，進(jìn)行工藝的迭代才能推動(dòng)產(chǎn)品的精進(jìn)，從原材料到終端制品的貫穿，從源頭協(xié)同控制品質(zhì)，才能從“根”上生出好產(chǎn)品。

　　隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中國(guó)市場(chǎng)化和信息化的推進(jìn)，消費(fèi)者認(rèn)知的大幅提升，作為上游廠商，要不斷以產(chǎn)品力為核心，以消費(fèi)者利益和需求為導(dǎo)向，堅(jiān)持在研發(fā)、產(chǎn)品升級(jí)換代方面不斷精進(jìn)。

　　十幾年前，只以營(yíng)銷噱頭概念，或以在海外難以為繼的淘汰產(chǎn)品，來(lái)打中國(guó)市場(chǎng)換取高額利潤(rùn)的時(shí)代，一去不復(fù)返。

　　Physicochemical Characteristics and Hydrolytic Degradation of Polylactic Acid Dermal Fillers： A Comparative Study Nikita G. Sedush 1，* ， Kirill T. Kalinin 1 ， Pavel N. Azarkevich1 and Antonina A. Gorskaya2

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　　The Global Dermal Filler Market – Quo vadis？ Dr. Laura Réveillon Medical Aesthetics Injectable Summit OCTOBER 5， 2024

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